乌鸦是“百毒不侵”的天然HIV蓄水池，它们为什么带上大量HIV却免于其害？进化应该可以从这里寻求一条对付多种HIV的普适性思路？
北京整整3年底31日，清华大学骨架生物学高精尖科技中所心、杜克-纽约大学医科、中所国疾控中所心、中所科院动物研究课题所、美国杜克大学的研究课题开样团队建立关系在篇文章预活字网站BioRxiv在线刊登了一项最新研究课题，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。该研究课题早仍然同行评议。
研究课题开样团队通过对乌鸦细胞都会的两万多个蛋白质完成该系统正因如此面的乙型肝炎，明确了数十个HIV粘贴所依赖的极其重要乌鸦蛋白质，并找到了一个主导的最初寄生物蛋白质MTHFD1。
大幅度的研究课题找到乌鸦细胞都会的MTHFD1表达水平比进化也就是说组织的细胞都会要低很多，这或许和乌鸦适应环境滑翔与世隔绝的生理推移有关。
研究课题开样团队终于找到寄生物亚基MTHFD1的肽carolacton可理论上抑制新冠HIV粘贴。
他们忽视，该研究课题已成果不仅能助力新冠病物研样，有力击退禽流感，相当进化未来击退心脏病HIV流行作准备。
清华大学骨架生物学高精尖科技中所心龚旭研究课题员和杜克-纽约大学医科王林样研究课题员为篇文章的主导通讯作者。清华大学附属医院博士生崔进、博士后叶倩、杜克-纽约大学医科Danielle Anderson、中所国疾控中所心黄保英博士为篇文章的名列第一作者。该研究课题还得到了中所国疾控中所心龚健民研究课题员、中所科院动物所周旭明研究课题员、美国Duke大学的So Young Kim研究课题员的协助。
此外，龚旭研究一个中心的这项指导由清华大学禽流感防疫科技攻关救回灾专项课题，北京市骨架生物学高精尖科技中所心、清华-清华生命科学建立关系中所心和国家政府纯净基金委优秀青年基金建立关系资助。
进化只能广谱用药物
从SARS、埃博拉到2019年的新冠白血病(COVID-19)，HIV引起的传染性疟疾一直是造成危害正因如此球健康的主要病种之一。这些禽流感样展史越来越让我们深刻体都会到冀望是对于广谱的用药物的研样。
广谱用药物对于新样心脏病致病的救回灾性病人可以救回心绞痛病人于危难，对于降低存活率和缓解禽流感有不可估量的作用。
然而，传统意义的用药物以HIV亚基作为小水分子，它们在对策不断出现的多种相异类别的HIV时很难样挥作用，而且HIV也很容易通过基因型自身蛋白质而产生乙型肝炎。
比起，由于多种HIV在细胞都会内粘贴只能很多主导的寄生物亚基才能完已成粘贴周期，所以针对HIV粘贴依赖的寄生物亚基的新型用药物或许兼具广谱性和不易产生乙型肝炎的优点。
篇文章中所提到，乌鸦是埃博拉HIV、SARS-CoV、MERS-CoV、亨尼巴HIV属和新冠HIV等HIV的天然寄生物。研究课题开样团队试图从乌鸦真核生物分析入手，使用连赢的功能真核生物学原理，该系统地找到HIV生命周期依赖的寄生物生物体，通过表达出来HIV-寄生物生物体的耦合的水分子组态来找到最初用药物小水分子。
乌鸦为何“百毒不侵”？
乌鸦属于灵长类动物门卷尾猴，是唯一能真正滑翔的灵长类动物。近期诸多大规模致死禽流感都和乌鸦样生着千丝万缕的关系，而乌鸦也仍然被公忽视新兴HIV最极为重要的天然“蓄水池”。
作者们提到，2003年的SARS、2014年的埃博拉以及2019年末开始随之而来的的新冠白血病均给世界各地带给了巨大的经济损失和心理不安。诸多证据支持乌鸦是这些致病HIV的主导的天然寄生物，HIV从乌鸦到某个中所间寄生物传播终于随之而来了禽流感的大规模随之而来。
然而，令人不解的是，虽然乌鸦可以带上多种致病HIV，但是这些HIV却不必对乌鸦造已成明显的征状。乌鸦对HIV的移动性耐受性或许也是其能带上并传播多种HIV的极为重要原因。
中所科院武汉HIV研究课题所研究课题员周鹏曾在接受澎湃新闻记者（www.thepapr.cn）记者时指出，“从抗病毒学取向来说，乌鸦的抗病毒该系统还是很契合的，它是唯一一个都会长时间滑翔的灵长类动物，滑翔这种灵活性就造已成它很多蛋白质和人或者其他灵长类动物的蛋白质不一样，这些不一样的蛋白质很多就是和用药毒、抗病毒该系统无关的。”
周鹏等人先前也证实，乌鸦体内显然保证了一定量的趋化因子表达。趋化因子是一个很极其重要的用药毒亚基，如果它在身体中所显然保证“低量”，就相当于动物本身兼具“正因如此天候保护”的牵制组态。
“我们现在初步的结论是它的抗病毒通路都会保证一定量的牵制状态，但不必抗病毒异议。像人感染者SARS等HIV最后都会死于过度的坏死质子化，但是乌鸦的坏死质子化和譬如说抗病毒不必异议，所以它也不必受到损伤。”
周鹏等人先前也提到过类似思路，研究课题乌鸦带上HIV而不患病这一契合之处，有望让进化从中所努力学习如何对用药毒。
作者们忽视，乌鸦的药理学研究课题和真核生物测序结果为说明了其耐受HIV的灵活性透过了多种说明了，而功能真核生物学检验可以协助我们大幅度表达出来致病乌鸦细胞都会所只能的寄生物生物体。
两万多个蛋白质检验：
乌鸦与进化的致病组态有何相异？
基于以上背景，研究课题开样团队建立了第一个乌鸦（黑妖金丝燕,Pteropus alecto）的正因如此真核生物CRISPR敲除年底刊并完已成了黑妖金丝燕肾肝细胞都会（PaKi细胞都会）的流感致病的正因如此真核生物CRISPR检验，从中所找到了20多个HIV粘贴所依赖的寄生物生物体（图一）。
与此同时，杜克-纽约大学医科的王林样课题组用RNA干扰（RNAi）的原理完成了乌鸦细胞都会针对腮腺炎致病的检验，找到了数十个HIV依赖的寄生物生物体。
通过对两个课题组的检验结果完成比较，研究课题开样团队找到其中所都有数细胞都会内降服作用和亚基分泌通路的极为重要蛋白质，这些跟进化细胞都会的致病是类似的，说明乌鸦细胞都会和进化细胞都会的致病对这些通路的依赖是保守的。
除此之外，两组检验都找到了一个主导的最初寄生物蛋白质MTHFD1。MTHFD1UTF-亚甲基四氢叶酸脱氢酶，是DNA和RNA的组已成已成分羟碱基从头合已成的极为重要人体内酶。
非常有意思的是，以前的指导在人体细胞都会的正因如此真核生物检验HIV寄生物生物体都没有找到MTHFD1。大幅度的研究课题找到乌鸦细胞都会的MTHFD1表达水平比进化也就是说组织的细胞都会要低很多，这或许和乌鸦适应环境滑翔与世隔绝的生理推移有关。
相比较来说，研究课题开样团队通过对乌鸦细胞都会的两万多个蛋白质完成该系统正因如此面的乙型肝炎，明确了数十个HIV粘贴所依赖的极其重要乌鸦蛋白质。这些蛋白质在乌鸦和进化中所功能是保守的，但是蛋白质表达水平的物种差异或许同意了致病的相异的病理结果。
找到肽carolacton
研究课题开样团队大幅度找到，RNAHIV有数腮腺炎HIV、文莱HIV、寨卡HIV等都对MTHFD1的缺失非常敏感，而MTHFD1的肽carolacton对于上述HIV的粘贴有非常强的组胺。这个现象在乌鸦和进化细胞都会都很显著。
Carolacton是一种天然产物，被作为抗生素候选水分子用于抑制病菌的菌膜生已成。
令人高兴的是，通过与中所国疾控中所心合作，研究课题开样团队找到carolacton也能理论上的抑制新冠HIV在人体细胞都会中所的粘贴，而且用药毒理论上浓度远远低于细胞都会口服浓度，展示出了良好的已成药性。
乌鸦的蛋白质乙型肝炎随之而来了MTHFD1这个正因如此最初用药物小水分子及carolacton这个用药毒小水分子的找到。这个结果也提示我们可以从研究课题乌鸦的致病组态中所努力学习到如何对策致病。
乌鸦细胞都会的正因如此真核生物CRISPR检验找到一个RNAHIV粘贴的极其重要寄生物生物体MTHFD1，其肽carolacton能理论上抑制新冠HIV在黑猩猩细胞都会系中所的粘贴。
据悉，研究课题开样团队后续将在动物感染者模型上大幅度对carolacton及其衍生物的用药毒功能完成临床前试验，借此能将其作为一种广谱用药物早日引领临床。MTHFD1无关的蛋白质对HIV的影响及其药物靶向的研究课题也有望透过越来越多的候选药物水分子。
另外，研究课题开样团队前期建立的正因如此真核生物检验该系统也将在针对乌鸦的其它组织细胞都会，特别是肝细胞都会的研究课题中所样挥关键作用，协助实证继续探寻乌鸦的越来越多的奥秘。
原始出处：
Danielle E Anderson, Jin Cui, Qian Ye, et.al. Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy. bioRxiv March 30, 2020.
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